notícias

Identificação de um oxidante lixiviável de uma rolha de borracha de seringa clínica

Materiais poliméricos de uso único são cada vez mais utilizados em diversas etapas de processamento biofarmacêutico.Isto pode ser atribuído principalmente à sua ampla gama de aplicações e à flexibilidade e adaptabilidade associadas, bem como aos seus custos relativamente baixos e porque não é necessária uma validação de limpeza.[1][2]

Geralmente, sob condições normais de uso, os compostos químicos em migração são chamados de “lixiviáveis”, enquanto os compostos que migram sob condições laboratoriais exageradas são frequentemente chamados de “extraíveis”.A ocorrência de lixiviáveis ​​pode ser especialmente de maior preocupação no que diz respeito à indústria médica, uma vez que as proteínas terapêuticas são frequentemente propensas a modificações estruturais potencialmente causadas pela presença dos contaminantes, se estes contiverem grupos funcionais reativos.[3][4]A lixiviação dos materiais de administração pode ser considerada um risco elevado, embora a duração do contato possa não ser muito longa em comparação com o armazenamento do produto a longo prazo.[5]
No que diz respeito aos requisitos regulamentares, o Título 21 do Código de Regulamentações Federais dos EUA afirma que os equipamentos de fabricação[6], bem como o fechamento dos recipientes[7], não devem alterar a segurança, a qualidade ou a pureza de um medicamento.Consequentemente e para garantir a qualidade do produto e a segurança dos pacientes, a ocorrência destes contaminantes, que podem ter origem na grande quantidade de materiais de contacto com DP, necessita de ser monitorizada e controlada ao longo de todas as etapas de processamento, durante o fabrico, armazenamento e administração final.
Como os materiais de administração são geralmente classificados como dispositivos médicos, os fornecedores e fabricantes muitas vezes determinam e avaliam a ocorrência de migrantes químicos de acordo com o uso pretendido de um produto específico, por exemplo, para bolsas de infusão, apenas a solução aquosa continha, por exemplo, 0,9% (w /v) NaCl, é examinado.No entanto, foi previamente demonstrado que a presença de ingredientes de formulação com propriedades solubilizantes, como a própria proteína terapêutica ou surfactantes não iônicos, pode alterar e aumentar a tendência de migração de compostos não polares em comparação com soluções aquosas simples. ]
Foi, portanto, o objetivo do presente projeto identificar compostos potencialmente lixiviantes de uma seringa clínica comumente usada.Portanto, realizamos estudos simulados de lixiviação em uso usando PS20 aquoso a 0,1% (p/v) como solução substituta de DP.As soluções lixiviáveis ​​obtidas foram analisadas por abordagens analíticas padrão de extraíveis e lixiviáveis.Os componentes da seringa foram desmontados para identificar a principal fonte de liberação lixiviável.[9]
Durante um estudo de lixiviáveis ​​em uso em uma seringa de administração descartável clinicamente usada e certificada pela CE, um composto químico potencialmente cancerígeno41, a saber, 1,1,2,2-tetracloroetano, foi detectado em concentrações acima do limite de avaliação analítica derivado do ICH M7 (AET ).Uma investigação completa foi iniciada para identificar a rolha de borracha contida como a fonte primária de TCE.[10]
Na verdade, pudemos mostrar inequivocamente que o TCE não era lixiviável da rolha de borracha.Além disso, o experimento revelou que um composto até então desconhecido com propriedades oxidantes estava lixiviando da rolha de borracha, que era capaz de oxidar DCM em TCE.[11]
Para identificar o composto de lixiviação, a rolha de borracha e seu extrato foram caracterizados com diversas metodologias analíticas. Diferentes peróxidos orgânicos, que podem ser utilizados como iniciadores de polimerização durante a fabricação de materiais plásticos, foram investigados quanto à sua capacidade de oxidar DCM a TCE. Para uma confirmação inequívoca da estrutura intacta do Luperox⑧ 101 como composto oxidante lixiviável, foi realizada análise de RMN.Um extrato de borracha metanólica e um padrão de referência metanólico Luperox 101 foram evaporados até a secura.Os resíduos foram reconstituídos em metanol-d4 e analisados ​​por RMN.O iniciador de polimerização Luperox⑧101 foi assim confirmado como sendo o lixiviável oxidante da rolha de borracha da seringa descartável.[12]
Com o estudo aqui apresentado, os autores pretendem aumentar a conscientização sobre a propensão à lixiviação química de materiais de administração usados ​​clinicamente, particularmente no que diz respeito à presença de produtos químicos de lixiviação “invisíveis”, mas altamente reativos.O monitoramento do TCE pode, portanto, ser uma abordagem versátil e conveniente para monitorar a qualidade do PD ao longo de todas as etapas do processamento e, assim, contribuir para a segurança dos pacientes.[13]

Referências

[1] Shukla AA, Gottschalk U. Tecnologias descartáveis ​​de uso único para fabricação biofarmacêutica.Tendências Biotecnologia.2013;31(3):147-154.

[2]Lopes AG.Uso único na indústria biofarmacêutica: uma revisão do impacto, desafios e limitações da tecnologia atual.Processo de Bioproduto Alimentar.2015;93:98-114.

[3] Paskiet D, Jenke D, Ball D, Houston C, Norwood DL, Markovic I. O Product Quality Research Institute (PQRI) iniciativas do grupo de trabalho lixiviáveis ​​​​e extraíveis para medicamentos parenterais e oftálmicos (PODP).PDA] Pharm Sci Technol.2013;67(5):430- 447.

[4] Wang W, Inácio AA, Thakkar SV.Impacto de impurezas residuais e contaminantes na estabilidade proteica.103(5):1315-1330.

[5] Paudel K, Hauk A, Maier TV, Menzel R. Caracterização quantitativa de sumidouros lixiviáveis ​​no processamento biofarmacêutico downstream.Eur J Pharmaceut Sci.2020;143: 1 05069.

[6] Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos, FDA.21 CFR Sec.211.65, Construção de equipamentos.Revisado em 1º de abril de 2019.

[7] Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos, FDA.21 CFR Sec.211.94, Recipientes e fechamentos de medicamentos.Revisado em 1º de abril de 2020.

[8] Jenke DR, Brennan J, Doty M, Poss M. Uso de soluções modelo binárias de etanol/água para imitar a interação entre um material plástico e formulações farmacêuticas.[Appl Polvmer Sci.2003:89(4):1049-1057.

[9] Grupo de Operações BioPhorum BPOG.Guia de melhores práticas para testes de extraíveis de componentes poliméricos de uso único usados ​​na fabricação biofarmacêutica.BioPhorum Operations Group Ltd (publicação on-line);2020.

[10] Khan TA, Mahler HC, Kishore RS.Principais interações de surfactantes em formulações terapêuticas de proteínas: uma revisão.FurJ Pharm Riopharm.2015;97(Pt A):60- -67.

[11] Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos, Administração de Alimentos e Medicamentos FDA, Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos CDER, Centro de Avaliação Biológica e Pesquisa CBER.Orientações para a indústria – avaliação da imunogenicidade

[12] Bee JS, Randolph TW, Carpenter JF, Bispo SM, Dimitrova MN.Efeitos de superfícies e lixiviáveis ​​na estabilidade de produtos biofarmacêuticos.J Farmacêutico Sci.2011;100 (10):4158- -4170.

[13] Kishore RS, Kiese S, Fischer S, Pappenberger A, Grauschopf U, Mahler HC.A degradação dos polissorbatos 20 e 80 e seu potencial impacto na estabilidade dos bioterapêuticos.Pharm Res.2011;28(5):1194-1210.